腎臓病診療における新型コロナウイルス感染症対応ガイド

1. COVID-19とAKIの疫学

COVID-19患者における急性腎障害（acute kidney injury: AKI）の頻度と腎代替療法（renal replacement therapy:RRT）の実施に関する報告は、当初中国からのものが圧倒的に多く、その後COVID-19の世界的な感染拡大に伴って欧米からの報告が多数加わった。様々な重症度の患者集団が報告されていることもあって、AKIの発生頻度は一定しない（表1）^1-12。系統的レビューとメタ解析では、中国、イタリア、英国、米国からの合計6,945人分の報告をもとに、COVID-19患者におけるAKIの頻度は8.9%(95%信頼区間：4.6～14.5%)と算出された¹³。これは、一般の市中肺炎におけるAKIの頻度と同程度である。全体の傾向としては、パンデミック初期に主に中国から報告されたAKIの頻度は低く^1-5、その後感染爆発が生じたニューヨークやヨーロッパからの報告は相対的に頻度が高くなっている^8-12。これには採用したAKIの定義の差（KDIGO基準¹⁴の使用の有無、同基準内の尿量基準の使用の有無など）や、医療・社会システムの違い、COVID-19の病原体であるSARS-CoV-2ウイルスの遺伝子型の多様性¹⁵などが関与している可能性がある。集中治療室（intensive care unit: ICU）においてCOVID-19患者がAKIを発症する頻度は、当初COVID-19以外の一般的なICU患者におけるAKIの頻度（30-50%）と比して特に高いものではなかったが^2,6,7、その後アメリカやフランスからは80％程度とするものが複数報告された^8,12。また、ニューヨークからの報告ではRRTを要した患者は全体の5.2%であったものの、挿管を要した患者に限るとその割合は23.2%まで上昇した⁹。特に重症のCOVID-19患者において、AKIは注意すべき合併症であると言えよう。

AKIを発症するタイミングにも注目すべきかもしれない¹¹。入院時にすでにAKIを発症しているパターンと、入院後約1週間前後で発症するパターンが報告されており、後者のほうが予後が悪い傾向にある^16,17。また、COVID-19患者では蛋白尿や血尿といった尿所見の異常が高頻度で見られ、予後と関連したとする報告もある^3,4,18。

重要なことに、AKIを合併するとCOVID-19の致命率が上昇することが複数の報告によって示されてきた。AKIを合併したCOVID-19肺炎患者の死亡率は、合併しなかった患者と比較して有意に高く（57.1% vs 3.0%）⁴、特にステージ2以上の重症AKIは交絡調整後も院内死亡と有意に関連したと報告されている（ハザード比:3.51～4.38）³。AKIの発症とステージ分類はICU患者においても死亡と有意に関連した¹²。

以上をまとめると、AKIはCOVID-19の経過中に一定の割合で合併することが世界各地で経験されており、しかも患者の生命予後と有意に関連する。AKIを合併する症例を早期に認識して対応することは、他疾患に合併するAKIの場合と同様にCOVID-19患者の予後改善に資する可能性があるため、AKI発症には十分に警戒して診療にあたることが求められていると言えるだろう。

表1. COVID-19コホートと腎障害の頻度

2．COVID-19におけるAKIの発症機序とコントラバーシー

COVID-19がAKIを合併する機序としては、重症肺炎に伴う換気障害、不安定な血行動態（ショック、溢水）、各種サイトカイン産生、横紋筋融解、ウイルスや二次的な細菌感染による敗血症などに加えて、腎臓自体にウイルスが直接感染する可能性が当初より指摘されてきた¹⁹。

COVID-19の原因となるSARS-CoV-2ウイルスが細胞に侵入する際には、細胞表面に存在するアンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)とプロテアーゼの一種であるTMPRSS2を利用する。両者は肺胞上皮細胞をはじめとして全身に分布するが、腎臓では尿細管上皮細胞とポドサイトに豊富に発現することが知られている^20,21。COVID-19の剖検例で全身臓器におけるウイルスの分布を検討した研究では、肺・咽頭の他、腎臓、心臓、肝臓、脳でSARS-CoV-2ウイルスが検出された²²。また、COVID-19感染に関連する多臓器不全で死亡した患者の剖検例では、電顕像でスパイクを伴うウイルス構造が尿細管上皮とポドサイトに確認され、免疫染色で尿細管上皮細胞に一致してウイルス由来の遺伝子が検出された^22-24。

しかしながら、こうした一連の報告の一方で、電子顕微鏡で捕らえられたウイルス構造は細胞内小器官の一種であるとする指摘や²⁵、ウイルス由来の遺伝子はウイルス血症の影響を反映したごく低濃度でしかないとする議論もあることには注意を要する²⁶。加えて、最近発表されたAKIを合併したCOVID-19患者10名の腎生検に関する報告でも、腎組織からSARS-CoV-2ウイルスは検出されなかった²⁷。したがって、現時点では、COVID-19の病態生理においてSARS-CoV-2ウイルスが尿細管上皮細胞やポドサイトに直接感染するか否かについて結論づけることはできない。

サイトカインに関しては、特に重症のCOVID-19で血漿中の腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor:TNF）やinterleukin(IL)-6などの濃度上昇が当初から観測されており²⁸、これらをターゲットとした治療も検証されてきたが、最近の報告では従来のICUにおける敗血症と比較して「サイトカインストーム」と呼べるほどその濃度が高くないという指摘もあり²⁹、こちらについても続報が待たれる。

欧米におけるCOVID-19患者の腎生検による検討では、尿細管壊死が多くみられるが²⁷、特にアポリポ蛋白L1遺伝子（APOL1）のハイリスク変異体を持つ患者で巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis:FSGS）を発症した症例も散見される^30-32。また、血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy:TMA）の所見が観察された報告も複数ある^27,33。

3. COVID-19診療ガイドラインにおける推奨

国際的な敗血症ガイドラインを作成してきたSurviving Sepsis Campaignは重症成人COVID-19患者の管理についてのガイドラインを2020年3月に公表した³⁴。この中で、腎合併症について直接触れた項目はない。「酸素化改善を目的とした吸入一酸化窒素（NO）のルーチン使用を避けること」ならびに「初期補液として人工膠質液を避け、生理食塩水よりもリンゲル液のような晶質液（balanced crystalloid）を用いること」が、AKI発症やRRTを避けられる可能性が既報で指摘^35,36されていることを理由に推奨されている。また、人工呼吸器管理を要する患者では、過度に体液バランスを正（in-over）に保つことが呼吸器離脱の遅延と関連しうることから³⁷、過剰輸液を制限する戦略(conservative strategy)が提案されている。

なお、抗ウイルス薬や回復者血清による治療など複数の治療法が各国で治験段階に進み検討されているが、現時点でエビデンスをもって臨床応用・保険収載されたものはなく、本ガイドラインでもすべて「使用しないよう提案する」もしくは「推奨なし」となっている。COVID-19に関連したAKI治療に関しても、疾患特異的な知見がバイオマーカーやRRTに関して得られていない状況にあるため、既存の一般的なAKI治療の範囲を逸脱するものはないと言える。

4. 実際の治療に際しての注意－肺腎連関の視点から－

COVID-19の特徴としては、感染した者の多くは無症状または軽症に留まる一方で、一定数の患者の呼吸状態が数時間の経過で急激に悪化し、時に致命的な重症肺炎を引き起こすことが臨床上問題となっている。従って、腎臓病診療の観点から実際のCOVID-19の治療に携わる上では、肺腎連関を意識することが必須となってくる。

重症患者における肺腎連関の取り扱いに関しては、最近Acute Disease Quality Initiative (ADQI)からコンセンサスレポートが出されており、参考になる部分が多い³⁸。一般に急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome:ARDS）に代表される呼吸不全はAKIの発症リスクを上昇させ、逆にAKIも人工呼吸器管理を要するような呼吸器合併症のリスクを上昇させることが知られている。従って、両者に配慮した治療戦略が推奨されている（表2）。

表2: 肺腎連関を考慮した重症患者診療における提言（文献38より引用・一部改変）

5．人工肺、腎代替療法の使用について

重症COVID-19の診療においては、人工呼吸器治療に反応しない低酸素血症への対応として体外式膜型人工肺(extracorporeal membrane oxygenation:ECMO)の使用を考慮する場面を経験する。また逆に、重症患者における体液・電解質管理などにおいて腎代替療法、特に持続的腎代替療法（continuous RRT:CRRT）を考慮する場面も多い。実臨床においては、利尿剤抵抗性の体液過剰に対するRRTの使用は、呼吸機能改善に資する可能性があり、酸塩基平衡の補正を通じて呼吸機能に影響を与えうる。一方で、ECMOを要する呼吸不全患者では、RRTを要するような重症AKIを高頻度で併発し、特に体液過剰を伴う例では死亡率が上昇することが知られる。

以上のような見解はあるものの、RRT自体が呼吸不全を軽減する、またはECMO自体が腎障害を惹起もしくは軽減するというエビデンスは十分ではなく、あくまでも各臓器の不全状態に応じて装着を検討すべきであると提言されており³⁸、COVID-19診療においても参考になる。

ECMOを使用したCOVID-19治療における腎障害に関連した注意点を二点挙げたい。一つ目は、溶血や横紋筋融解症が合併することがあり、AKIのリスクとなることである。臨床工学技士とも連携した溶血の有無の確認と、少なくとも1日1回は採血における評価（CK,ミオグロビン,BUN,Crなど）を実施すべきである。二つ目はRRT併用時の回路接続についてである。文献38で詳述されているようにECMO回路とRRT回路の両者を同時に用いる場合には、脱血・返血部位について何通りもの接続方法が考えられる。使用するデバイスや成人/小児の別、地域差などによって選択されるものとされるが、筆者らの成人ICUにおいては人工肺へのエアートラップや患者への空気塞栓を防止するため、RRT回路はECMO回路とは別に独立して確保したバスキュラーアクセスカテーテルに接続している。重症のCOVID-19患者においてはD-dimer高値に代表されるように凝固異常を高率に合併することが指摘されており³⁹、実際にフランスからの報告では、CRRTを必要としたCOVID-19患者29人中28人で回路凝固が生じたという⁴⁰。ECMO,RRT両者の回路内圧・回路内血栓について十分な注意を払いながら、特に避ける理由がなければ十分な抗凝固療法の併用を考慮すべきである。